NMN是端粒保护伞，或可打破死亡魔咒

端粒像鞋带的塑料帽一样保护着染色体，但染色体每复制一次端粒就会短一段，直到消耗殆尽；端粒的长度可以维持约50次左右复制，每次复制周期是2.4年，那么理论上讲人可以活120岁，这就是“海夫利克极限”，也被称之为死亡密码，是人类文明数千年来无法对抗的死亡魔咒。理论上讲，如果可以一直维持端粒长度就可以打破魔咒，实现的“长生不老”。

最近的一项研究揭示了这种可能性。HVE(赫曼因)NMN延寿的机制多认为是激活长寿蛋白、修复DNA等，这项研究从端粒角度丰富了NMN长寿理论。

为保证客观性，我们尽量原汁原味地“翻译”给大家，但是这会让非生物医药背景的人感到晦涩难懂。特简介如下（感兴趣的可详看下文）：

端粒紊乱是通过P53来下调sirtuis，而P53通路反过来会抑制sirtuins；端粒紊乱与NAD+下降有关，NMN可维持端粒长度并降低端粒紊乱的损伤。

端粒和Sirtuins蛋白都与疾病和衰老有关，但它们之间的联系很少有人深入研究。为了探索背后的机理，来自美国贝勒医学院Hisayuki Amano的研究团队发现了端粒和Sirtuins之间的联系，并通过动物实验展示了NMN改善端粒相关疾病如肝纤维化的潜力。这项研究的最新进展发表于2019年3月28日的CellMetabolism上。

端粒是染色体的重复末端，由双链TTAGGG重复序列组成，这些重复序列在维持遗传信息稳定方面起着重要作用。端粒由特异性逆转录酶端粒酶维持，端粒酶在人体大多数细胞中被抑制，只在干细胞、祖细胞以及一小部分其他细胞中发挥延长端粒的作用。端粒酶和端粒长度已经被证实能够影响人类的疾病和衰老。端粒缩短会损害高增殖组织（例如造血系统、肠和皮肤）中干细胞和祖细胞的再生能力。而端粒受损的另一个公认的病理结果是组织纤维化的风险增加，肝和肺最常受影响。

Sirtuins是一类依赖NAD+的酶，通过脱乙酰化和多个下游靶标的翻译后修饰以影响不同的细胞过程，包括转录沉默、DNA重组、DNA修复、细胞凋亡和细胞代谢。Sirtuins与衰老、代谢和年龄相关的疾病密切相关，它对肝脏相关疾病的保护作用已经被研究得较为透彻，通过抑制NAD+的消耗酶或直接补充NAD+的前体能够激活Sirtuins，防止高脂肪饮食诱导的肝脏疾病和胰岛素抵抗，并改善肝脏再生.

端粒和Sirtuins蛋白都与衰老和疾病有关，尽管已有一些科研成果表明端粒和Sirtuins之间存在重要的相互作用，但端粒功能障碍如何反过来影响Sirtuins、端粒与Sirtuins共同的分子途径以及Sirtuins与端粒依赖性疾病的相关性仍有待深入挖掘。

在这项研究中，作者提出了4个观点：

端粒功能紊乱以p53依赖性方式下调肝脏中的sirtuins；

p53通过转录和转录后机制抑制sirtuins；

端粒功能障碍与额外损伤后NAD+急剧下降有关；

NMN能够稳定端粒并改善肝纤维化。

该部分是详细研究过程，

有点Boring

可跳过直接看结论：

为了评估端粒功能障碍对Sirtuins的影响，研究者首先使用了TERT基因敲除小鼠，这种小鼠缺乏逆转录端粒酶，当端粒在连续分裂几代（G1-G4）逐渐变短时会发生多系统早衰，包括干细胞损害、高周转组织中的再生缺陷、组织萎缩、心肌病和寿命缩短[3]。

他们测定了这种小鼠肝组织中的Sirtuin蛋白水平，与正常的野生型（WT）小鼠相比，所有Sirtuins蛋白在G4肝组织中下调，且这种Sirtuins抑制依赖于端粒功能障碍的程度。

Western印迹证明Sirt1-7在端粒功能障碍小鼠（G4）的肝组织中显着下调

也就是说，端粒功能障碍会引发Sirtuins的下调，这种影响是如何产生的呢？研究人员专注于DNA损伤反应途径中的p53信号通路，它在诱导端粒功能障碍、代谢改变和细胞再生中起关键作用（Sahin等，2011）。他们分析了野生型（WT）、p53缺陷型和G4小鼠（分为p53缺陷型和非缺陷型），肝组织的qRT-PCR结果表明，端粒功能障碍导致G4（非p53缺陷型）小鼠线粒体Sirtuins（Sirt3,4和5）被抑制，而在G4（p53缺陷型）小鼠中mRNA丰度升高。而非线粒体Sirtuins的mRNA丰度不受端粒功能障碍或p53状态的影响。这表明端粒功能紊乱依赖于p53信号通路下调肝脏中的Sirtuins。

p53缺陷（红色）改善了G4小鼠mRNA的表达，而p53正常的G4小鼠（绿色）mRNA水平显著降低

研究者接下来通过荧光素酶报告质粒、qRT-PCR、miRNA测序等一系列实验手段探究了p53影响Sirtuins的具体机制，得出结论为：Sirtuins的调节存在二分法。线粒体Sirtuins主要在p53的转录水平受到调节，受PGC-1α和PGC-1β调节，在短端粒的情况下被p53抑制；而非线粒体Sirtuins主要在转录后的翻译水平受到调节，并受蛋白酶体介导的降解的影响，PGC-1α和PGC-1β的强制过表达仅驱动线粒体sirtuins的表达而不影响其他Sirtuins。

此外，研究者还在动物实验水平测试了NAD+的前体NMN能否改善端粒功能障碍导致的线粒体缺陷。基于高效液相色谱的分析显示，NMN提高了小鼠肝组织中的NAD+水平，而NAD+的增加逆转了G4小鼠肝组织中几种Sirtuin靶标的高度乙酰化，包括p53，FOXO1，PGC-1α，SOD2和CPS1，这表明NMN增加了Sirtuins的活性。

为了确定NAD+水平升高与端粒介导的疾病的相关性，研究者测试了NMN能否改善端粒依赖性肝纤维化，这种疾病与端粒功能障碍有关，严重折磨着患有遗传性端粒酶突变和慢性肝病的患者。实验小鼠先连续给予NMN 2周，然后注射纤维化诱导剂CCl4（共注射12次，每周2次），同时继续给予NMN，连续6周。实验结果证实，与野生型WT小鼠相比，端粒功能障碍的G4小鼠更容易受到DNA损伤，给予NMN能够显着改善G4小鼠的肝损伤和肝纤维化程度。

给予NMN的小鼠肝组织中胶原沉积减少.

免疫荧光结果显示给予NMN后在CCL4诱导的纤维化中星状细胞活化减少

值得注意的是，虽然效果不如G4小鼠那样显著，NMN也改善了WT小鼠的纤维化。这表明NMN补充剂具有保护DNA免于损伤的作用，与端粒是否损伤无关。

最后，研究者从分子层面推测了NMN改善肝纤维化的机制：在DNA水平上，NMN通过调节Sirt1稳定端粒，并抑制DNA损伤反应。Sirt1有维持端粒的作用，在小鼠中，缺失Sirt1会导致端粒缩短，而Sirt1过表达能够阻止包括肝脏在内的组织中与年龄相关的端粒缩短。在酵母和哺乳动物细胞中的研究则表明，发生衰老和DNA损伤时，Sirt1易位至DNA损伤灶，通过各种DNA修复因子的脱乙酰化促进DNA修复。而先前的研究结果显示，NMN能够增加Sirtuins的活性，从而稳定端粒长度。

服用NMN的G4小鼠的端粒长度（红色）显著高于非NMN组（蓝色）

总结：

这项研究表明，端粒功能障碍能诱发Sirtuin抑制，从而驱动端粒依赖性疾病，扩展了我们对端粒与Sirtuins的认识，进一步将其作为DNA完整性、转录和代谢过程的重要调节因子。该研究还证实了（HVE）赫曼因NMN以稳定端粒长度，改善DNA损伤，从而缓解并治疗端粒依赖性疾病的潜力，为纤维化疾病的患者带来了新希望。